Cuatro pacientes no presentaron tumores relacionados con el injerto hasta cuatro años después de una terapia con iPSC para la médula espinal

Cuatro pacientes, entre dos y cuatro años de seguimiento de seguridad

Cuatro hombres con lesiones graves de la médula espinal cervical no presentaron tumores ni eventos adversos atribuidos a las células progenitoras neurales trasplantadas durante dos a cuatro años de seguimiento en un estudio clínico japonés. Cada paciente recibió 2 millones de células obtenidas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), inyectadas en la médula espinal dañada. Más adelante, dos pasaron de la categoría más grave de lesión medular a categorías que indican cierta recuperación del movimiento por debajo de la lesión.

Los resultados, publicados el 21 de julio de 2026 en el estudio de Nature Medicine, aportan pruebas de que el procedimiento puede realizarse con un perfil de seguridad aceptable en un grupo pequeño y cuidadosamente seleccionado. No demuestran que las células causaran las mejoras. El ensayo contó con cuatro participantes, no tuvo un grupo de comparación asignado al azar y no demostró directamente que las células trasplantadas sobrevivieran o se integraran como partes funcionales de la médula espinal.

El Hospital Universitario de Keio y el Centro Médico Murayama realizaron la investigación con pacientes tratados durante el período subagudo, es decir, las semanas posteriores a la lesión. El estudio fue el primer trasplante clínico de células madre/progenitoras neurales derivadas de iPSC en una médula espinal humana lesionada. Su objetivo principal era evaluar la seguridad, mientras que la recuperación neurológica se analizó como resultado exploratorio.

Esta distinción es importante: evitar el crecimiento celular anormal es un paso necesario hacia un posible tratamiento, pero demostrar que un trasplante restablece la función requiere más pruebas. Los resultados respaldan la continuación de la evaluación clínica, pero no permiten concluir que ya exista una terapia eficaz lista para su uso habitual.

¿Quiénes recibieron el trasplante?

Siete personas fueron evaluadas entre diciembre de 2021 y noviembre de 2023, y cuatro cumplieron los criterios para recibir el trasplante. Los cuatro eran hombres, de entre 26 y 66 años, con lesiones en los niveles cervicales C4 a C6, en el cuello. En todos se había confirmado una lesión de grado A en la Escala de Deterioro de la Asociación Estadounidense de Lesiones Medulares, conocida como AIS A, también el día del trasplante.

AIS A significa que las pruebas no detectan función sensorial ni motora en los segmentos sacros inferiores utilizados para clasificar una lesión medular. Describe una lesión clínicamente completa, pero no necesariamente una médula espinal seccionada físicamente. El protocolo registrado excluía las lesiones con sección completa o varios focos de daño.

El protocolo permitía un rango más amplio de lesiones, desde C3/C4 en el cuello hasta T10 en la región torácica, y admitía a hombres y mujeres de 18 años o más. Por tanto, los participantes reales representaban un grupo más reducido que el definido por los criterios de elegibilidad. Los resultados de estos cuatro hombres no permiten establecer la seguridad ni el beneficio para todas las lesiones medulares.

Los pacientes también debían tener estabilidad neurológica y poder someterse a una cirugía, recibir inmunosupresores y acudir a evaluaciones repetidas. Entre los motivos de exclusión estaban las infecciones activas, la disfunción grave de órganos y los problemas respiratorios graves. Después de estabilizar la columna en hospitales de atención aguda, los candidatos fueron trasladados al Hospital Universitario de Keio para su evaluación.

Cómo se prepararon y administraron las células

Las células madre pluripotentes inducidas son células adultas reprogramadas para que puedan producir muchos tipos de células. El trasplante utilizó células progenitoras neurales, cuya capacidad para convertirse en células nerviosas y células de soporte llamadas glía es más limitada. El enfoque propuesto consiste en introducir células que podrían ayudar a reparar el tejido neural dañado, en lugar de trasplantar iPSC sin diferenciar.

La línea celular inicial, YZWJs513, procedía de sangre de cordón umbilical donada por una persona sana y fue establecida por el Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS de la Universidad de Kioto bajo condiciones de buenas prácticas de fabricación. El Hospital Nacional de Osaka produjo las células progenitoras neurales, que cumplieron estándares de calidad predefinidos antes de su uso.

El producto se congeló para almacenarlo y enviarlo a Keio. Cuatro días antes del trasplante, las células se descongelaron y cultivaron. También recibieron un tratamiento de 24 horas con un inhibidor de la gamma secretasa para suprimir la señalización de Notch, una vía que interviene en la regulación del desarrollo celular. Antes de suspender las células en líquido cefalorraquídeo artificial, se retiraron el líquido de cultivo y el inhibidor.

Cada participante recibió una inyección de 2 millones de células en el centro de la lesión medular. La rehabilitación habitual continuó dentro del sistema del seguro nacional de salud de Japón. Como el trasplante se realizó junto con la rehabilitación y la recuperación natural, no se puede atribuir únicamente a las células los cambios posteriores en la función.

Qué reveló el seguimiento de seguridad

Los cuatro participantes completaron el estudio inicial de 52 semanas. Los investigadores registraron 84 eventos adversos, contando por separado las ocurrencias repetidas. Esta cifra aporta un contexto importante al hallazgo principal: el estudio no informó que no hubiera problemas médicos. Lo que encontró fue que ningún evento adverso se atribuyó a las células trasplantadas.

Un evento cumplió la definición de evento adverso grave: una medición transitoria de potasio en sangre de 6 miliequivalentes por litro. El participante no tuvo síntomas, el resultado se normalizó espontáneamente y los investigadores consideraron que era más compatible con un artefacto de la extracción de sangre que con una alteración clínica real.

Dos eventos moderados se atribuyeron a la operación: aumento de las secreciones de las vías respiratorias superiores y fuga de líquido cefalorraquídeo. Otros 22 eventos leves o moderados se consideraron relacionados con el tacrolimus, el fármaco utilizado para suprimir las respuestas inmunitarias contra las células del donante. Los cuatro participantes presentaron niveles bajos de magnesio e infecciones urinarias. Las infecciones urinarias son frecuentes después de una lesión medular, pero no se pudo descartar que el tacrolimus hubiera contribuido a ellas.

El tacrolimus se empezó a administrar el día anterior al trasplante, se mantuvo durante seis meses y se suspendió antes del noveno mes. Por tanto, los resultados abarcan tanto el período de inmunosupresión como un período más largo posterior a su finalización, durante el cual podrían haber aparecido problemas tardíos.

Las pruebas de imagen no mostraron signos de crecimiento anormal

Una de las principales preocupaciones sobre las terapias derivadas de células madre pluripotentes es que las células no deseadas puedan multiplicarse de forma anormal o formar tumores. Los investigadores realizaron resonancias magnéticas (RM) repetidas y una tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero en la semana 24 para buscar cambios sospechosos. La PET mide la captación de un marcador radiactivo y puede ayudar a identificar zonas con actividad metabólica inusual.

Durante el primer año, ni la RM ni la PET mostraron indicios de proliferación celular anormal en la médula espinal. Las pruebas de imagen posteriores tampoco mostraron tumores ni otras anomalías atribuidas al injerto. Algunos pacientes presentaron cambios compatibles con mielomalacia crónica, es decir, tejido medular dañado o reblandecido, que los investigadores consideraron compatibles con la evolución natural de la lesión original.

El seguimiento duró cuatro años para el primer paciente, tres años para el segundo, dos años y medio para el tercero y dos años para el cuarto. No se identificaron eventos adversos graves tardíos ni un deterioro neurológico progresivo. Estas observaciones respaldan la seguridad durante los períodos estudiados, pero cuatro pacientes son muy pocos para descartar complicaciones infrecuentes.

¿Qué cambió en el movimiento y la autonomía diaria?

Los cuatro pacientes mejoraron en las evaluaciones de función motora y autonomía durante el período inicial del estudio. La puntuación motora de los Estándares Internacionales para la Clasificación Neurológica de las Lesiones Medulares, que va de 0 a 100, mide la función muscular. La mejora mediana desde el inicio hasta la evaluación comunicada en la semana 52 fue de 13 puntos, con aumentos individuales de entre 10 y 40 puntos.

Las puntuaciones motoras aumentaron más rápidamente durante las primeras 12 semanas posteriores al trasplante y, en la mayoría de los participantes, siguieron mejorando más lentamente durante el primer año. También mejoraron las pruebas sensoriales de tacto ligero y pinchazo. Estas mediciones describen la recuperación observada, pero no explican su causa.

Dos participantes cambiaron de categoría AIS: uno pasó de A a C y otro, de A a D. Ambas categorías indican una lesión motora incompleta, con movimiento voluntario por debajo del nivel de la lesión. El grado D requiere que una mayor proporción de los músculos evaluados por debajo de ese nivel tenga fuerza suficiente para moverse contra la gravedad. Una mejora en la categoría AIS, por sí sola, no demuestra una capacidad específica, como caminar sin ayuda.

Las puntuaciones de la Medida de Independencia de la Médula Espinal III, que evalúa las actividades diarias, también aumentaron en todos los participantes. Después del primer año, la función motora y las categorías AIS se mantuvieron en gran medida estables. Las leves disminuciones posteriores en las puntuaciones de independencia de dos participantes se debieron a cambios en el manejo de la vejiga elegidos por comodidad, no a un deterioro neurológico.

Cómo se comparó la recuperación con el grupo del registro

Para contextualizar los cambios, los investigadores utilizaron la base de datos del Estudio de un Solo Centro de Japón sobre Lesiones Medulares del Centro de Lesiones Medulares de Fukuoka. De 986 pacientes hospitalizados entre 2013 y 2024, identificaron a 52 que cumplían los criterios de elegibilidad del ensayo. Esta fue una comparación histórica, no un grupo de control incorporado junto con los receptores del trasplante.

En el análisis del registro que utilizó a los pacientes con mediciones disponibles en cada evaluación, el aumento mediano de la puntuación motora fue de 5 puntos en la semana 24 y de 7 puntos en la semana 52. En el grupo del trasplante, los aumentos correspondientes fueron de 7 y 13 puntos. En la semana 52, por tanto, la mejora mediana del grupo del trasplante superó en 6 puntos la cifra del registro.

La falta de mediciones de seguimiento modificó las estimaciones del registro. En un análisis que mantuvo para cada paciente el último resultado registrado, los aumentos medianos fueron de 4 puntos en ambas evaluaciones. Este método conserva a los pacientes sin mediciones posteriores, pero supone que su estado se mantuvo igual desde la última medición.

Dos de los cuatro receptores del trasplante, el 50%, alcanzaron AIS C o una categoría superior. En el registro, ese resultado se observó en 3 de 25 pacientes con evaluaciones disponibles en la semana 52, el 12%, y en 8 de 52 pacientes, el 15,4%, según el análisis que mantuvo el último resultado registrado. Las diferencias son alentadoras, pero cada receptor del trasplante representa 25 puntos porcentuales. El pequeño número de casos, los datos faltantes del registro y las diferencias en la selección de pacientes impiden concluir de forma fiable que el trasplante superó a la atención habitual.

Qué sigue sin demostrarse

El estudio fue abierto, es decir, los pacientes y los profesionales clínicos sabían que se había administrado el tratamiento, y todas las personas inscritas lo recibieron. Sin asignación aleatoria a un grupo de comparación contemporáneo, no es posible separar con confianza los efectos del trasplante de la recuperación espontánea, la rehabilitación u otros aspectos de la atención. Los autores afirman explícitamente que las mejoras no pueden atribuirse al trasplante.

Los investigadores tampoco pudieron demostrar directamente que el injerto sobreviviera, se desarrollara en distintos tipos de células neurales o estableciera conexiones funcionales con los circuitos nerviosos existentes de los pacientes. La estabilidad de las imágenes y la ausencia de deterioro después de suspender el tacrolimus son compatibles con la persistencia del injerto, pero no prueban que las células sobrevivieran o contribuyeran a la recuperación.

Las pruebas inmunitarias no detectaron una relación clara entre la compatibilidad del donante y los resultados neurológicos. Dos pacientes compartían variantes del donante en los seis loci principales de antígenos leucocitarios humanos analizados, mientras que los otros dos tenían una compatibilidad muy limitada. No se detectaron signos de rechazo, pero cuatro observaciones no permiten determinar qué grado de compatibilidad necesitarán los futuros receptores.

También se hizo seguimiento del dolor y la rigidez muscular. Todos los participantes informaron algún grado de dolor, pero ninguno desarrolló dolor persistente con una puntuación de 5 o más en la escala numérica utilizada, y los síntomas pudieron controlarse con medicación oral. Tres presentaron espasticidad leve en los tobillos en la semana 52, sin espasticidad más grave ni necesidad de tratamiento invasivo. En evaluaciones posteriores no se observó un aumento constante del dolor neuropático.

Fechas de publicación y próximos pasos

El trabajo estuvo dirigido por Hideyuki Okano, director y profesor del Centro de Investigación en Medicina Regenerativa de la Universidad de Keio, y Masaya Nakamura, profesor y jefe del Departamento de Cirugía Ortopédica de Keio. El comunicado de Keio del 27 de julio reúne los resultados clínicos iniciales y las observaciones de seguridad posteriores, y respalda el desarrollo futuro de este enfoque.

El registro del ensayo UMIN, con el identificador UMIN000035074, especificaba que el trasplante debía realizarse entre 14 y 28 días después de la lesión, que los eventos adversos durante un año serían el resultado principal y que la eficacia sería un resultado secundario. El registro indica que la inclusión de participantes se completó. Es necesario distinguir sus fechas administrativas y el estado de publicación del artículo posterior:

• 1 de diciembre de 2020: la información del estudio se hizo pública en el registro.
• De diciembre de 2021 a noviembre de 2023: se evaluó a siete candidatos y se incluyó a cuatro.
• 30 de noviembre de 2024: el registro indica la fecha del último seguimiento.
• 18 de septiembre de 2025: el registro indica que el análisis concluyó.
• 21 de julio de 2026: los resultados conjuntos se publicaron en línea en Nature Medicine.
• 27 de julio de 2026: Keio publicó su comunicado sobre los resultados.

La versión del registro modificada por última vez en octubre de 2025 todavía indica que los resultados no se habían publicado y no contiene resultados del estudio. Por tanto, no refleja la publicación de julio de 2026 ni toda la duración del seguimiento comunicada en el artículo. El artículo también incluye los registros UMIN000050104 y jRCTa031190228.

Estos documentos no anuncian fechas para un nuevo ensayo, una decisión regulatoria ni la disponibilidad del tratamiento para uso clínico habitual. El siguiente paso científico es evaluar el beneficio de forma más fiable en más pacientes, sin dejar de vigilar posibles problemas de seguridad tardíos y buscando maneras de determinar si el injerto sobrevive y funciona.

Puntos clave

• Cuatro hombres con lesiones cervicales completas de la médula espinal recibieron 2 millones de células progenitoras neurales derivadas de iPSC cada uno.
• No se identificaron tumores ni eventos adversos atribuidos a las células trasplantadas durante los dos a cuatro años de seguimiento.
• El estudio registró 84 eventos adversos, incluidos problemas asociados con la cirugía y la inmunosupresión.
• La mejora mediana de la puntuación motora llegó a 13 puntos en la semana 52, y dos pacientes pasaron de AIS A a C o D.
• Las cifras de recuperación superaron las de comparaciones históricas con registros, pero el estudio no permite establecer que el trasplante causara las mejoras.
• No se demostró directamente la supervivencia ni el funcionamiento del injerto, y se necesitan más ensayos clínicos.