Un estudio japonés sobre la demencia encuentra distintas asociaciones entre APOE ε4 y los factores de riesgo modificables

Un menor riesgo de demencia se asocia con menos factores de riesgo, incluso con una copia de APOE ε4

Un estudio de 9.605 adultos japoneses de 65 años o más encontró que un perfil más favorable de salud y estilo de vida se asociaba con menores probabilidades de demencia entre las personas portadoras de una copia de APOE ε4, un importante factor genético de riesgo de la enfermedad de Alzheimer. La misma asociación se observó en las personas sin copias de ε4, pero no quedó demostrada entre los 87 participantes portadores de dos copias.

Las diferencias fueron considerables. En comparación con las personas del mismo grupo genético que obtuvieron puntuaciones de riesgo más altas, quienes tuvieron puntuaciones más bajas presentaron unas probabilidades ajustadas de tener demencia un 65% menores entre las personas sin ε4 y un 40% menores entre quienes tenían una copia. Se trata de diferencias en las probabilidades, no de una prueba de que cambiar los hábitos reduciría en esos porcentajes el riesgo futuro de demencia de una persona.

Entre las personas con dos copias de ε4, la prevalencia de demencia fue similar en las dos categorías de riesgo: 17,4% en el grupo con puntuación más baja y 16,7% en el grupo con puntuación más alta. Este resultado debe interpretarse con cautela, porque el subgrupo genético era pequeño y sus estimaciones estadísticas eran imprecisas.

El comunicado de investigación de la Universidad de Kyushu, fechado el 5 de junio de 2026, presenta los resultados como evidencia de que controlar los factores modificables podría ayudar a las personas con cierta predisposición heredada. Sin embargo, el propio estudio examinó la demencia y los factores de riesgo en un mismo momento. No puso a prueba un programa de prevención ni estableció que un perfil favorable causara mejores resultados.

Qué mostró realmente la comparación genética

APOE es un gen que interviene en el metabolismo de los lípidos. Su variante ε4 se asocia con la enfermedad de Alzheimer, pero ser portador de esta variante no equivale a tener un diagnóstico de demencia. Por lo general, las personas heredan una copia de APOE de cada progenitor. Una persona con una copia de ε4 se describe como heterocigota; alguien con dos copias es homocigoto.

El estudio incluyó a 7.904 personas sin ε4, 1.614 con una copia y 87 con dos. El último grupo representó alrededor del 0,9% de los participantes, según el cálculo de 87 entre 9.605. Distinguir estos grupos es importante, porque reunir a todas las personas con ε4 en una sola categoría ocultaría los distintos patrones observados.

En el estudio publicado, las probabilidades ajustadas de demencia fueron 2,30 veces las de las personas sin ε4 entre los participantes con una copia y 11,04 veces entre quienes tenían dos. Los intervalos de confianza del 95% correspondientes fueron de 1,76 a 2,97 y de 5,33 a 21,68. Estos intervalos indican el grado de incertidumbre de cada estimación, que era mucho mayor en el grupo más pequeño.

Se registraron 337 casos de demencia entre los participantes sin ε4, 107 entre quienes tenían una copia y 15 entre quienes tenían dos. A partir de esas cifras, las proporciones sin ajustar fueron de aproximadamente 4,3%, 6,6% y 17,2%. Estas proporciones observadas y las razones de probabilidades ajustadas describen aspectos distintos de los resultados y no deben considerarse equivalentes.

Siete factores conformaron la puntuación de riesgo

Los investigadores utilizaron una puntuación ponderada desarrollada para evaluar el riesgo de demencia en adultos japoneses. Incluía el nivel educativo, la hipertensión, la diabetes, el bajo peso corporal, los antecedentes de accidente cerebrovascular, el tabaquismo actual y la inactividad física. Una puntuación de cero a dos puntos se clasificó como baja; una de tres puntos o más, como alta.

El sistema asignaba distintas ponderaciones, en lugar de limitarse a contar cuántos factores tenía cada persona:

• Nueve años o menos de educación formal: un punto.
• Hipertensión: un punto.
• Diabetes: dos puntos.
• Índice de masa corporal inferior a 18,5: un punto.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular: dos puntos.
• Tabaquismo actual: un punto.
• Sedentarismo: dos puntos.

Esto significa, por ejemplo, que la combinación de diabetes e hipertensión alcanzaría la categoría de puntuación alta. La hipertensión por sí sola no. Por tanto, la puntuación mide una combinación específica de factores ponderados, no una valoración general del estado de salud de una persona.

El término «modificable» también requiere matices. El tabaquismo, la actividad física y el control de las enfermedades pueden cambiar, pero los años de educación formal y los antecedentes de accidente cerebrovascular no se pueden revertir sin más en etapas posteriores de la vida. El análisis no determinó qué cambio individual ofrecería el mayor beneficio ni mostró que reducir la puntuación numérica de una persona evitaría la demencia.

La asociación fue más débil con una copia de ε4

Entre las personas sin ε4, la prevalencia de demencia sin ajustar fue del 2,7% en el grupo con puntuación más baja y del 9,6% en el grupo con puntuación más alta. Entre las personas con una copia, las cifras correspondientes fueron del 5,1% y el 12,3%. Ambas comparaciones apuntaron en la misma dirección, aunque su magnitud cambió tras el ajuste estadístico.

Tras ajustar por edad, sexo y lugar de investigación, la razón de probabilidades entre las puntuaciones más bajas y las más altas fue de 0,35 entre las personas sin ε4, con un intervalo de confianza del 95% de 0,28 a 0,45. Entre quienes tenían una copia, fue de 0,60, con un intervalo de 0,38 a 0,97. Una razón de probabilidades inferior a uno indica menores probabilidades en el grupo comparado.

Los investigadores también encontraron que las probabilidades ajustadas de demencia entre las personas con una copia de ε4 y una puntuación más baja eran comparables a las de las personas sin ε4 y con una puntuación más alta. Esta comparación respalda un mensaje central del estudio: tanto la predisposición genética como los perfiles de riesgo clínico son importantes. No demuestra que unos hábitos favorables eliminen el riesgo heredado.

Una prueba estadística que evaluó si la asociación difería según el número de copias de ε4 arrojó un valor p de 0,03. Esto respalda la existencia de una diferencia entre los grupos genéticos según el modelo de los investigadores, pero no establece por qué existe esa diferencia ni cómo respondería al tratamiento.

Por qué el resultado para dos copias no es un veredicto sobre la prevención

Entre los participantes con dos copias de ε4, la razón de probabilidades ajustada al comparar las puntuaciones más bajas con las más altas fue de 1,34. Su intervalo de confianza del 95% iba de 0,30 a 7,69, un rango que abarca posibilidades desde probabilidades considerablemente menores hasta mucho mayores. Por tanto, el estudio no encontró una asociación clara en este grupo; no demostró que los factores modificables no tengan ningún efecto.

Solo 18 personas con dos copias tuvieron una puntuación más alta, frente a 69 con una puntuación más baja. Con 15 casos de demencia en todo el subgrupo genético, había poca información para estimar las diferencias entre esas categorías. Esto es especialmente relevante al interpretar los porcentajes de prevalencia aparentemente similares.

Entre los participantes que ya tenían demencia, la mediana de la edad de inicio comunicada fue de 82,0 años para quienes no tenían ε4, de 79,7 para quienes tenían una copia y de 71,1 para quienes tenían dos. Las edades de inicio se obtuvieron de los participantes o de sus informantes y, cuando fue posible, se verificaron con información médica. Describen los casos existentes, no la edad de inicio prevista para todas las personas con un determinado genotipo.

Los autores piden que se realicen estudios que sigan a las personas a lo largo del tiempo y ensayos de prevención separados por genotipo, incluida la investigación sobre el momento adecuado para intervenir entre quienes tienen dos copias. El análisis actual no permite determinar si los cambios realizados en etapas más tempranas de la vida producirían resultados distintos.

Las imágenes cerebrales respaldaron parte del patrón

Se disponía de datos de resonancia magnética de 8.793 participantes. Entre las personas sin ε4 y quienes tenían una copia, las puntuaciones de riesgo más bajas se asociaron con mayores volúmenes del hipocampo y de materia gris, y con menores volúmenes de lesiones de materia blanca. El hipocampo interviene en la memoria, mientras que la materia gris contiene muchos de los cuerpos celulares de las neuronas del cerebro.

Las lesiones de materia blanca son anomalías visibles en las imágenes, en el tejido que transmite conexiones entre regiones cerebrales. Los investigadores ajustaron los volúmenes cerebrales según el tamaño estimado de la cabeza y tuvieron en cuenta la edad, el sexo y el lugar de investigación en las comparaciones. No encontraron diferencias claras en el volumen de la amígdala entre los grupos de puntuación.

Entre los participantes con dos copias de ε4, no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las puntuaciones más bajas y más altas en ninguno de los volúmenes cerebrales medidos. Sin embargo, las pruebas formales no mostraron una interacción significativa entre el genotipo y la categoría de puntuación en estas medidas de imagen. Por tanto, los resultados de las imágenes no deben presentarse como una confirmación estadística independiente de todos los aspectos de la interacción con la demencia.

En los participantes de distintas edades, las asociaciones entre una edad más avanzada y menores volúmenes del hipocampo, la amígdala y la materia gris fueron más marcadas en el grupo con dos copias. Se trató de comparaciones entre personas evaluadas al inicio del estudio, no de imágenes repetidas que documentaran cómo cambiaba con el tiempo el cerebro de cada persona.

Los marcadores en sangre ofrecieron un panorama más acotado

El análisis de sangre incluyó a 1.502 participantes de Hisayama, en la prefectura de Fukuoka, y no a las ocho comunidades del estudio. Las muestras se recogieron en 2017 y 2018, se conservaron congeladas y se analizaron en 2023. Esta distinción separa la fecha de extracción de la sangre del análisis de laboratorio posterior.

Los investigadores midieron la proporción de dos proteínas beta amiloides, Aβ42 y Aβ40; la tau fosforilada en la posición 181, denominada p-tau181; y la cadena ligera de neurofilamentos, o NfL. Las mediciones de amiloide y tau aportan información relacionada con la biología de la enfermedad de Alzheimer, mientras que la NfL es un marcador asociado con lesiones de las neuronas.

A medida que aumentaba el número de copias de ε4, la proporción de amiloide era menor y los niveles de p-tau181 eran más altos en ambas categorías de puntuación de riesgo. Sin embargo, dentro de cada grupo genético, ninguno de los dos marcadores mostró diferencias significativas entre las categorías de puntuación más baja y más alta.

La NfL mostró un patrón distinto. Sus niveles fueron más altos en el grupo con puntuación de riesgo más alta entre las personas sin ε4 y quienes tenían una copia, pero no entre quienes tenían dos. En conjunto, los resultados sugieren que las asociaciones de la puntuación con la demencia y la estructura cerebral no se reflejaron en todas las mediciones biológicas. No establecen un mecanismo ni demuestran que controlar los componentes de la puntuación cambie los procesos relacionados con el amiloide o la tau.

Ocho comunidades utilizaron un proceso de evaluación común

El análisis se basó en la colaboración de estudios prospectivos de Japón sobre envejecimiento y demencia, conocida como JPSC-AD. Las evaluaciones iniciales se realizaron entre 2016 y 2018 en Hirosaki, Yahaba, Nakajima, en Nanao, el distrito de Arakawa, en Tokio, Ama, Nakayama, en Iyo, Hisayama y Arao. De los 11.408 participantes de 65 años o más, 9.605 fueron incluidos en el análisis de demencia tras aplicar las exclusiones.

La evaluación de la demencia siguió un proceso estandarizado en todos los centros. Primero, personal capacitado realizó pruebas de detección cognitiva. Los participantes con sospecha de demencia fueron evaluados después por psiquiatras o neurólogos. Especialistas de instituciones participantes distintas de la que había emitido el diagnóstico inicial revisaron los diagnósticos de manera independiente.

La colaboración incluyó al profesor de la Universidad de Kyushu Toshiharu Ninomiya, al investigador Masaya Kumamoto y al subdirector del centro RIKEN Yukihide Momozawa, junto con investigadores de otras instituciones participantes. El comunicado de investigación de la Universidad de Tohoku identifica a Yasuyuki Taki, profesor del Instituto de Desarrollo, Envejecimiento y Cáncer de esa universidad, como uno de los investigadores participantes.

Las universidades informan de que el programa de investigación sobre demencia de la Agencia Japonesa de Investigación y Desarrollo Médico brindó apoyo y de que existía una relación de investigación colaborativa con Suntory Holdings. El estudio JPSC-AD sigue a los participantes para observar la demencia, las enfermedades cardiovasculares y las muertes, pero este artículo presenta un análisis inicial, no resultados de ese seguimiento en curso.

Las fechas de publicación difieren y aún hacen falta pruebas causales

Los registros oficiales indican distintas fechas de publicación para el mismo artículo, que aparece en Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, volumen 18, número 2, con el número de artículo e70371 y el DOI 10.1002/dad2.70371. La cronología distingue la recopilación y el análisis de los datos de la publicación:

• 2016 a 2018: evaluaciones iniciales en las ocho comunidades.
• 2017 a 2018: recogida de las muestras de sangre de Hisayama utilizadas en el análisis de biomarcadores.
• 2023: análisis de laboratorio de las muestras de sangre congeladas.
• 1 de abril de 2026: fecha de publicación indicada en el registro de publicaciones de la Universidad de Kyushu.
• 21 de mayo de 2026: fecha que figura en el registro de la revista alojado en PubMed Central, donde también consta que el artículo fue aceptado el 26 de abril.
• 22 de mayo de 2026: fecha de publicación indicada por las universidades de Kyushu y Tohoku.
• 5 de junio de 2026: las universidades anuncian los resultados.

Los registros no explican estas discrepancias. Identifican el mismo artículo, pero la fecha del 1 de abril es anterior a la fecha de aceptación que consta en el artículo.

Ninomiya, profesor del Departamento de Epidemiología y Salud Pública de la Universidad de Kyushu, ofreció una interpretación cautelosa. Su declaración, traducida del japonés, decía:

«Incluso si son portadoras del genotipo APOE ε4, las personas heterocigotas quizá puedan reducir el riesgo de demencia revisando su estilo de vida».

La palabra «quizá» es esencial. Como los factores de salud y la demencia se evaluaron al mismo tiempo, el análisis no puede establecer qué ocurrió primero. La propia demencia puede afectar, por ejemplo, la actividad física y el peso corporal. Los resultados justifican seguir investigando la prevención según el genotipo, pero no prometen protección ni permiten concluir que las personas con dos copias no puedan beneficiarse. No se anunció ninguna fecha para un ensayo de prevención ni para los próximos resultados del seguimiento.

Puntos clave

• El análisis incluyó a 9.605 adultos japoneses de 65 años o más, procedentes de ocho comunidades.
• Las puntuaciones de riesgo más bajas se asociaron con menores probabilidades de demencia entre las personas con cero o una copia de APOE ε4.
• Las personas con dos copias tuvieron unas probabilidades ajustadas de demencia 11,04 veces mayores que quienes no tenían ε4.
• El subgrupo con dos copias estaba formado por solo 87 personas, lo que hace inciertas las comparaciones en su interior.
• Las imágenes cerebrales respaldaron la asociación con una estructura más favorable en los grupos con cero y una copia; los resultados de los marcadores en sangre variaron.
• El estudio evaluó casos de demencia existentes y no puede demostrar que cambiar los factores de riesgo prevenga la enfermedad en el futuro.