Gemelos coreanos con AME revelan el costo de no incluir la enfermedad en el tamizaje neonatal

Dos bebés, una prueba ausente

Un niño identificado como B recibió terapia de reemplazo génico para la atrofia muscular espinal a los 68 días de vida. Su hermana gemela, C, la recibió a los 76 días. Ambos mejoraron después del tratamiento en el Hospital de la Universidad Nacional de Kyungpook, pero su experiencia pone de manifiesto una brecha en Corea del Sur: hay un medicamento que funciona mejor antes de que aparezcan los síntomas, pero la enfermedad no se incluye en el tamizaje neonatal de rutina.

Su madre, identificada como A, se había sometido a numerosas pruebas antes del nacimiento de los bebés, tras un difícil proceso de fertilización in vitro. Sin embargo, ninguna detectó la atrofia muscular espinal, o AME. Cuando B tenía alrededor de un mes, su llanto se hizo más débil y su respiración pareció inusual. Después de acudir a una sala de urgencias local y consultar a un neurólogo, la familia llegó finalmente al hospital universitario.

La profesora Lee Yun-jeong, pediatra del hospital, diagnosticó a B con AME tipo 1, una forma grave que suele aparecer antes de los seis meses de edad. Al examinar a su hermana, detectó también la enfermedad, aunque la familia creía que estaba sana.

Investigadores coreanos ya han documentado la frecuencia genética de la AME, y grupos de pacientes y sociedades médicas han pedido formalmente que se incluya en el tamizaje. Bélgica ofrece un ejemplo práctico de cómo las pruebas regionales pueden ampliarse hasta cubrir todo el país. En conjunto, estos avances muestran lo que Corea necesitaría para conectar su sistema de tratamiento con el diagnóstico inmediato tras el nacimiento: pruebas específicas, laboratorios capaces de entregar resultados rápidamente y una vía directa de acceso a atención especializada.

Por qué importan unas semanas

La AME daña las neuronas motoras, las células nerviosas que transmiten instrucciones desde la médula espinal hasta los músculos. Sin suficiente proteína de supervivencia de las neuronas motoras, esas células se deterioran y debilitan los músculos que permiten el movimiento y la respiración. El tratamiento busca preservar su función antes de que se produzcan más daños.

El tipo 1 representa alrededor del 60% de los casos de AME recién diagnosticados, según Lee. Sin tratamiento, la mayoría de los niños con esta forma muere antes de los dos años o necesita asistencia respiratoria. La especialista citó un intervalo promedio de 3,6 meses entre los primeros síntomas y el diagnóstico definitivo.

Lee describió la urgencia que afronta cuando llega a su consulta un niño con AME tipo 1:

«cada día es una emergencia».

Zolgensma, cuyo nombre genérico es onasemnogén abeparvovec, aporta una copia funcional de SMN1, el gen que normalmente proporciona las instrucciones para producir la proteína. Un tratamiento más temprano da a los médicos más posibilidades de proteger la función motora mientras aún quedan más neuronas.

Lee señaló que el daño puede comenzar antes de que un bebé parezca enfermo. Un programa de tamizaje neonatal buscaría la causa genética antes de que las familias o los médicos tengan que reconocer la debilidad. Así, la atención dejaría de comenzar como respuesta a una enfermedad y empezaría con la identificación de un bebé que necesita una evaluación urgente.

La experiencia de los gemelos

C llegó a las pruebas a raíz del diagnóstico de su hermano, un proceso conocido como estudio en cascada familiar. Lee observó que no tenía reflejos osteotendinosos profundos, las respuestas musculares automáticas que los médicos comprueban durante una exploración. Solicitó pruebas a través del programa de apoyo al diagnóstico de enfermedades raras del Hospital de la Universidad Nacional de Pusan. El resultado llegó cuatro días después.

Lee describió que C ya se encontraba en una fase subclínica: había cambios asociados a la enfermedad, aunque todavía no habían aparecido síntomas evidentes. En una semana, su tono muscular había disminuido ligeramente.

La experiencia de la familia siguió una secuencia breve, pero decisiva:

• Cuando tenía alrededor de un mes, B empezó a llorar con menos fuerza y a respirar de forma inusual.
• Tras diagnosticar a B, Lee examinó a C y solicitó pruebas genéticas porque no tenía reflejos.
• Cuatro días después de la solicitud, el resultado de C confirmó la AME.
• B recibió Zolgensma a los 68 días de vida y C, a los 76 días.
• Un mes después del tratamiento, la puntuación de la función motora de B había aumentado de 17 a 35.

Los médicos evaluaron a los niños con la prueba neuromuscular infantil del Hospital Infantil de Filadelfia, o CHOP-INTEND. Esta mide el movimiento y la fuerza en una escala de hasta 64 puntos. B comenzó con 17 puntos; C, con 28, y mejoró hasta 44 tras el tratamiento. Sus avances fueron de 18 y 16 puntos, respectivamente, aunque C inició el tratamiento con una función motora más alta.

Para Lee, el diagnóstico de la hermana muestra por qué esperar a que la debilidad sea visible puede hacer perder un tiempo valioso. C recibió atención porque su hermano estaba enfermo y una exploración reveló una señal de alerta. El tamizaje de rutina abriría una vía para realizar pruebas a bebés que no tienen un hermano afectado.

Qué buscaría una prueba genética específica

El tamizaje de la AME suele buscar la ausencia de una sección llamada exón 7 en el gen SMN1. Los exones son partes de un gen que se utilizan para elaborar las instrucciones de las proteínas. Una prueba específica busca un cambio genético concreto, por lo que el hecho de que el expediente médico de una familia incluya otros resultados de pruebas genéticas no significa que se haya examinado la AME.

El servicio de información coreano sobre la AME Together in SMA, gestionado por Biogen, indica en su guía para el diagnóstico de la AME que Corea no incluye esta enfermedad en el tamizaje neonatal. La guía describe el análisis genético molecular de una muestra de sangre para identificar cambios en SMN1 y determinar el número de copias de SMN2.

SMN2 es un gen estrechamente relacionado que produce una menor cantidad de proteína funcional de supervivencia de las neuronas motoras. Tener más copias puede compensar parcialmente el mal funcionamiento de SMN1, lo que ayuda a explicar por qué la gravedad varía entre pacientes. Los médicos utilizan el resultado junto con la exploración del niño y otros hallazgos.

La guía señala que los resultados de las pruebas para detectar deleciones en los genes SMN suelen tardar entre tres y cuatro semanas, según la institución. C recibió el resultado en cuatro días a través de un programa de apoyo al diagnóstico. En un sistema nacional de tamizaje serían importantes tanto la rapidez de los laboratorios como el acceso a una consulta urgente con un especialista.

La disminución del tono muscular, que a veces se describe como flacidez, puede ser una señal temprana. Varias enfermedades genéticas pueden causarla, por lo que es importante acceder rápidamente a las pruebas adecuadas cuando un bebé muestra debilidad.

La investigación coreana aporta cifras sobre el tamizaje

Un estudio publicado en Annals of Laboratory Medicine analizó 1.581 muestras anónimas de sangre del cordón umbilical de recién nacidos coreanos. En su estudio sobre la frecuencia de portadores en Corea, identificó a 29 portadores de AME, el 1,83%, es decir, aproximadamente uno de cada 55 recién nacidos. Ninguna muestra presentaba deleción de las dos copias de SMN1.

La AME suele heredarse con un patrón autosómico recesivo. Por lo general, un portador tiene una copia funcional de SMN1 y otra alterada, pero no padece la enfermedad. Cuando ambos progenitores son portadores, cada embarazo suele tener una probabilidad de una en cuatro de que el hijo herede una copia alterada de cada uno.

Los investigadores calcularon que la incidencia estimada de AME causada por una deleción de SMN1 era de uno por cada 11.815 nacimientos. A partir de los 357.771 nacimientos registrados en Corea en 2017, estimaron que cada año nacían unos 30 bebés afectados. La estimación actual de Lee es de unos 25 nuevos pacientes de AME al año.

Aplicar la incidencia estimada en el estudio a los 250.000 recién nacidos que Lee propone como base para planificar la capacidad de tamizaje da como resultado unos 21 bebés al año con AME causada por una deleción de SMN1. El cálculo es 250.000 dividido entre 11.815. Permite considerar en una misma escala el volumen de pruebas y el número previsto de niños afectados.

El estudio también identificó limitaciones del método de laboratorio utilizado, la amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple, o MLPA, que cuenta las copias de los genes. El método puede pasar por alto ciertos cambios genéticos pequeños y a portadores con dos copias de SMN1 en un cromosoma y ninguna en el otro. Por ello, los autores señalaron que la frecuencia de portadores podría estar subestimada. La planificación de un servicio de tamizaje requeriría definir cómo realizar más investigaciones cuando los síntomas o los antecedentes familiares lo justifiquen.

El diagnóstico puede tardar años en otras formas de AME

Investigadores del Hospital Gangnam Severance estudiaron otro aspecto del problema diagnóstico: las personas con AME tipos II y III, cuyos síntomas suelen aparecer más tarde que los del tipo 1. Su estudio sobre el proceso diagnóstico, publicado en Yonsei Medical Journal, revisó los casos de 38 pacientes a partir de historias clínicas de enero de 2000 a septiembre de 2023.

El retraso mediano entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico fue de 19,6 años. En los 29 pacientes con tipo III fue de 21 años y, en los nueve con tipo II, de tres años. El estudio se realizó en un solo departamento de neurología centrado principalmente en pacientes adultos, incluidas personas con síntomas tardíos o atípicos.

Alrededor de dos tercios recibieron inicialmente otro diagnóstico. A los pacientes con tipo III se les diagnosticaba a menudo distrofia muscular, mientras que el diagnóstico inicial más común en el tipo II era retraso del desarrollo. Antes de confirmar la AME, el 92% se sometió a una electromiografía con aguja, que registra la actividad eléctrica de los músculos; el 58% tuvo una biopsia muscular y el 53% se sometió a pruebas genéticas para detectar distrofia muscular.

Los 38 pacientes presentaban finalmente deleciones en los exones 7 y 8 de SMN1. Los autores señalaron que un mayor acceso a las pruebas de SMN1 y el aumento del interés tras la introducción de nusinersen en Corea en 2019 contribuyeron a diagnosticar a más pacientes con síntomas inusuales o de aparición tardía. Sus hallazgos añaden otra tarea al tamizaje neonatal: mejorar el reconocimiento de la enfermedad y el acceso a pruebas específicas para las personas que ya viven con debilidad sin explicación.

Bélgica muestra cómo ampliar el tamizaje regional

Liesbeth De Waele, neuróloga pediátrica de los Hospitales Universitarios de Lovaina, en Bélgica, describió un enfoque gradual similar a la propuesta de Lee para Corea. El sur de Bélgica introdujo el tamizaje neonatal de la AME en 2019 y, en diciembre de 2022, se amplió a todo el país.

De Waele dijo que Bélgica tuvo en cuenta los criterios de tamizaje Wilson-Jungner de la Organización Mundial de la Salud. Estos plantean preguntas prácticas: si una enfermedad es grave, si puede detectarse, si existen tratamientos y atención eficaces, y si los beneficios justifican los recursos necesarios. Bélgica también estudió la aceptación pública y el valor del tratamiento antes de que aparezcan los síntomas.

Una comparación entre el sur y el norte de Bélgica, presentada en la Sociedad Mundial de Enfermedades Neuromusculares, encontró mejores resultados motores en los niños tratados antes de que aparecieran los síntomas, según De Waele. También describió beneficios para la calidad de vida y en las evaluaciones económicas. Las distintas fechas de inicio en las regiones permitieron comparar la atención dentro del mismo país a medida que se ampliaba el tamizaje.

Bélgica también tuvo que ampliar la capacidad de sus laboratorios. De Waele señaló que la infraestructura y el equipamiento para pruebas genéticas planteaban desafíos prácticos. Muchas pruebas neonatales habituales miden hormonas, enzimas u otras sustancias; para la AME se necesita análisis genético, además del personal y el equipo necesarios para realizarlo.

Su recomendación para Corea fue estudiar los programas anteriores y organizar las medidas que se toman inmediatamente después del diagnóstico. Un resultado positivo en el tamizaje debe dar paso a la confirmación y a las decisiones sobre el tratamiento sin demoras evitables.

Ya existe una propuesta de política pública en Corea

La Asociación Coreana de Enfermedades Raras anunció el 22 de julio de 2024 un documento de recomendaciones sobre el tamizaje de la AME, elaborado junto con la Sociedad Coreana de Neurología Infantil y la Sociedad Coreana de Tamizaje Neonatal. Recomendó introducir el tamizaje neonatal para diagnosticar y tratar temprano una enfermedad irreversible.

Lee propone programas piloto en distintas regiones e instituciones médicas para establecer los recursos necesarios para realizar el tamizaje a unos 250.000 recién nacidos al año. El trabajo también podría orientar cambios en las leyes y los reglamentos. No se anunció una fecha para su implementación nacional.

Lee propone las ciudades de Daegu y la provincia de Gyeongsang del Norte como base para una red regional de diagnóstico, investigación y atención de la AME. El Hospital de la Universidad Nacional de Kyungpook ya funciona como centro regional de enfermedades raras y de enfermedades neuromusculares.

Lee busca establecer un sistema de derivación que envíe directamente a los especialistas a los bebés identificados mediante el tamizaje, con el respaldo de formación para obstetras, ginecólogos y personal administrativo. Actualmente, las familias suelen acudir a varios hospitales locales antes de llegar a su equipo. Una red regional buscaría sustituir esa búsqueda por una secuencia clara de pruebas, confirmación y atención.

La cobertura del tratamiento también requiere apoyo duradero

Zolgensma comenzó a tener cobertura de reembolso en Corea en agosto de 2022. Según el acuerdo, que vincula las condiciones de pago con los resultados del tratamiento, las respuestas deben evaluarse y notificarse cada seis meses durante cinco años. Lee, que atiende a cinco pacientes tratados con el medicamento, dijo que esta tarea requiere especialistas, coordinadores y personal administrativo, y supone una presión especial para los hospitales fuera de la región de la capital.

Lee pidió crear un registro nacional que integre el seguimiento de distintas enfermedades raras y tratamientos:

«En lugar de mantener un sistema independiente de seguimiento a largo plazo para cada enfermedad rara y cada tratamiento, necesitamos un sistema nacional con un registro integrado que evalúe automáticamente la evolución clínica de los pacientes y los efectos del tratamiento», afirmó.

Algunos niños tratados temprano, incluidos pacientes con tres copias de SMN2, pueden desarrollarse casi con normalidad, dijo Lee. Los resultados también dependen de la gravedad de la enfermedad, del número de copias del gen y del momento del tratamiento. Algunos pacientes siguen necesitando atención musculoesquelética y otro tipo de apoyo a medida que crecen.

La mejoría de los gemelos muestra de forma tangible los beneficios del tratamiento. Las distintas puntuaciones con las que comenzaron también explican por qué Lee quiere que el diagnóstico se acerque al momento del nacimiento. Para las familias, un sistema eficaz integraría el tamizaje, la confirmación rápida, el acceso al tratamiento y la atención continua, y reduciría el tiempo dedicado a buscar respuestas mientras se debilitan los músculos del niño.

Puntos clave

• Corea no incluye habitualmente la AME en el tamizaje neonatal, aunque existen tratamientos.
• Los gemelos B y C recibieron Zolgensma a los 68 y 76 días de vida, respectivamente, y ambos mejoraron su función motora tras el tratamiento.
• Un estudio coreano encontró 29 portadores entre 1.581 muestras de recién nacidos, aproximadamente uno de cada 55.
• Un documento de recomendaciones publicado en julio de 2024 propuso el tamizaje neonatal de la AME; Lee propone programas piloto regionales y la derivación directa a especialistas.
• Bélgica amplió el tamizaje regional de la AME a todo el país en diciembre de 2022.
• Lee también busca crear un registro nacional integrado para reducir la carga del seguimiento de los resultados del tratamiento.