El antiguo gen CCNB1IP1, vinculado con la expansión y los pliegues del cerebro de los primates

Un gen antiguo con una función cambiante en el desarrollo cerebral

Una sola letra de ADN en una secuencia reguladora contribuyó a aumentar la actividad de un gen antiguo en experimentos que investigaron cómo los cerebros de los primates se hicieron más grandes y desarrollaron más pliegues. Investigadores dirigidos por Shi Lei, del Instituto de Zoología de Kunming de la Academia China de Ciencias, identificaron CCNB1IP1 como un factor que contribuye a este proceso, al relacionar los cambios en la regulación genética con un crecimiento más rápido de las células que producen neuronas.

El equipo, que trabajó con colaboradores internacionales, descubrió que la expresión de CCNB1IP1 era mayor en los macacos que en las musarañas arborícolas y los titíes, y alcanzaba su nivel más alto en los seres humanos. A continuación, los experimentos rastrearon una posible cadena causal: una mayor actividad reguladora elevó la expresión del gen; este aceleró una parte del ciclo de división celular, y las células progenitoras neurales se multiplicaron más rápidamente. Algunos ratones modificados genéticamente desarrollaron pliegues en la corteza cerebral, normalmente lisa.

Los hallazgos, publicados en Nature Genetics, amplían una explicación de la evolución cerebral que a menudo se ha centrado en genes adquiridos recientemente en el linaje humano. CCNB1IP1 es un gen más antiguo, conservado en los mamíferos. La investigación sugiere que cambiar cuándo y con qué intensidad funciona un gen de este tipo también puede contribuir a la expansión gradual del neocórtex de los primates.

Esta distinción es importante. Un gen no tiene que aparecer por primera vez para asumir una función mayor en el desarrollo. Los cambios en el ADN cercano que controla su actividad pueden alterar la cantidad de su proteína que produce una célula, lo que repercute en el número y los tipos de células que se generan durante el desarrollo cerebral.

Comparación de cerebros en desarrollo de cinco especies

Los investigadores compararon datos transcriptómicos de distintas capas de la corteza cerebral embrionaria de ratones, musarañas arborícolas, titíes, macacos y seres humanos. El análisis transcriptómico mide el ARN producido por genes activos y permite comparar los patrones de expresión genética en distintos tejidos y especies.

Las musarañas arborícolas sirvieron como grupo externo: un pariente cercano que no pertenece al grupo de los primates y ayuda a investigar qué características podrían ser anteriores a la evolución de estos. CCNB1IP1 ya estaba activo en el cerebro de la musaraña arborícola, lo que respalda la conclusión de que su expresión cerebral no se originó exclusivamente en los seres humanos ni siquiera en los primates.

El patrón no mostró un aumento uniforme entre todas las especies. Los titíes, cuyas cortezas son en gran medida lisas, presentaron niveles de expresión similares a los de las musarañas arborícolas. La expresión fue mayor en los macacos, cuyas cortezas tienen pliegues, y alcanzó su nivel máximo en los seres humanos. Los investigadores también encontraron asociaciones positivas entre la expresión, el peso del cerebro y el grado de plegamiento de la corteza.

Shi Lei, el investigador que dirigió el equipo en el Instituto de Zoología de Kunming, describió la relación entre la actividad genética y la estructura cerebral:

«El nivel de expresión de este gen antiguo está estrechamente relacionado con el grado de plegamiento de la corteza cerebral»,

Estas comparaciones muestran un patrón evolutivo, pero una correlación por sí sola no demuestra que una mayor actividad genética cause una corteza más grande o con más pliegues. Por eso, el estudio pasó de comparar especies a modificar el ADN regulador y analizar el gen en células en desarrollo y en ratones.

Por qué son importantes las células que producen neuronas

El estudio se centró en la población de células progenitoras neurales, células inmaduras que se dividen y producen neuronas. En la corteza del ratón, que normalmente permanece lisa, las neuronas surgen principalmente de progenitores apicales de la zona ventricular, una región en desarrollo junto a las cavidades cerebrales llenas de líquido.

En los primates, otra región llamada zona subventricular es mucho más grande. Contiene progenitores basales, células capaces de ampliar su propia población y generar neuronas adicionales. Aumentar esta población es una de las vías por las que puede crecer una corteza en desarrollo.

El estudio relacionó una mayor expresión de CCNB1IP1 con un aumento de la proliferación de progenitores basales y una mayor producción de neuronas. Esto ofrece una explicación celular de la asociación observada entre especies: un cambio en la actividad genética podría modificar la cantidad de células disponibles para formar la corteza.

La expansión y el plegamiento están relacionados, pero no son medidas intercambiables. Los pliegues permiten que una superficie cortical mayor quepa dentro del cráneo. El estudio examinó cómo un cambio molecular podría contribuir tanto al crecimiento del tejido como a su plegamiento, pero no demostró que este gen por sí solo determine ninguna de esas características.

CRE1 actúa como interruptor regulador

Los investigadores identificaron una secuencia reguladora llamada CRE1 que contribuye a aumentar la expresión de CCNB1IP1. Es un elemento regulador en cis, es decir, un tramo de ADN que influye en la actividad de un gen situado en la misma molécula de ADN, en lugar de codificar la proteína en sí.

Las comparaciones de un segmento central de esta secuencia mostraron una actividad reguladora progresivamente mayor desde las musarañas arborícolas hasta los seres humanos, pasando por monos y simios. Este patrón coincidía con el aumento general de la expresión de CCNB1IP1 y dirigió la atención al control del gen, en lugar de limitarse a constatar su existencia.

Una posición de la secuencia central resultó especialmente reveladora. La secuencia humana tenía la base G del ADN, mientras que los chimpancés y otros primates tenían A. Al sustituir la G por una A en la secuencia humana, disminuyó su actividad reguladora. La sustitución inversa en la secuencia del chimpancé aumentó la actividad.

Estos experimentos recíprocos aportaron pruebas de que la diferencia de una sola base afectaba la función de la secuencia. Las predicciones y los experimentos de validación indicaron que el cambio alteraba la unión de dos factores de transcripción, proteínas que se adhieren al ADN y ayudan a controlar la actividad genética.

La eliminación de toda la secuencia reguladora mediante edición genética también redujo la expresión de CCNB1IP1. En conjunto, los experimentos de sustitución y eliminación respaldan la función de CRE1 en el control de la intensidad con que se expresa el gen. No demuestran que un solo cambio en el ADN humano explique todas las diferencias reguladoras acumuladas a lo largo de la evolución de los primates.

Cómo CCNB1IP1 acelera el ciclo celular

CCNB1IP1 codifica una ubiquitina ligasa, una enzima que añade etiquetas de ubiquitina a proteínas diana. Estas etiquetas pueden dirigir una proteína para que sea destruida por el sistema de eliminación de la célula. En este caso, los investigadores descubrieron que CCNB1IP1 favorecía la degradación de un factor de transcripción que interviene en la regulación del ciclo celular.

El efecto resultante fue una fase G1 más corta en las células progenitoras neurales. G1 es el intervalo durante el cual una célula crece y se prepara antes de copiar su ADN. Acortar ese intervalo puede permitir que las células progenitoras completen el ciclo de división más rápidamente.

El preprint del estudio sobre CCNB1IP1 de los autores, publicado el 9 de diciembre de 2024, describe específicamente un aumento del número de células progenitoras neurales mediante el acortamiento de G1. Su resumen relaciona este mecanismo con el aumento evolutivo de la expresión del gen y con características de aprendizaje y memoria en el modelo de ratón.

Por tanto, la secuencia propuesta es más específica que una asociación entre un gen y el tamaño del cerebro. El aumento de la actividad de CCNB1IP1 favorece la degradación de un regulador del ciclo celular, acorta una etapa preparatoria de la división y aumenta la proliferación de progenitores. Estos pueden producir más neuronas y aportar así un posible mecanismo para la expansión de la corteza.

Algunos ratones modificados desarrollaron pliegues corticales

Para comprobar si el gen podía modificar el desarrollo cerebral en un animal, el equipo creó ratones que expresaban la versión humana de CCNB1IP1 en células progenitoras neurales mediante una estrategia de inserción genética condicional. Este método introduce un gen en el genoma y, al mismo tiempo, permite controlar en qué células se activa.

Algunos de estos ratones desarrollaron pliegues corticales pese a que la corteza del ratón normalmente es lisa. Los investigadores también observaron un aumento del índice local de girificación, una medida del plegamiento, y un mayor número de neuronas en las capas superiores de la corteza.

Es importante distinguir entre algunos animales y todos los animales. Los hallazgos demuestran que la intervención podía producir pliegues en las condiciones experimentales, no que todos los ratones modificados desarrollaran la misma anatomía ni que sus cerebros llegaran a ser equivalentes a los de los primates.

El aumento de neuronas en las capas superiores también aporta información más allá de los pliegues visibles. Relaciona el resultado anatómico con una alteración en la producción de neuronas, en consonancia con los experimentos anteriores sobre la proliferación de progenitores. En conjunto, estos resultados refuerzan la hipótesis de que CCNB1IP1 puede influir en el desarrollo cortical y no solo indicar diferencias entre especies.

Los resultados sobre aprendizaje y memoria requieren una interpretación cuidadosa

Según los informes, los ratones modificados obtuvieron mejores resultados en pruebas de aprendizaje y memoria. El preprint emplea una formulación más prudente: señala que el modelo mostró características asociadas con mejores capacidades de aprendizaje y memoria. La descripción más amplia de los experimentos habla de diferencias en determinadas tareas cognitivas y pide que se siga investigando.

Estas descripciones respaldan la existencia de un efecto conductual, pero difieren en la contundencia con que lo presentan. Sin puntuaciones numéricas, tamaños de muestra ni una explicación detallada de cada tarea en este texto, no se puede evaluar la magnitud ni el alcance de la mejora descrita. Obtener mejores resultados en algunas pruebas con ratones no demuestra que los animales hayan adquirido capacidades cognitivas humanas.

El plegamiento de la corteza por sí solo no determina la inteligencia. El estudio relaciona la regulación genética, la proliferación celular, la anatomía y el comportamiento, pero no identifica cuál de los cambios en el desarrollo causó las diferencias conductuales. Para determinarlo se necesitarían más investigaciones sobre las conexiones neuronales y el funcionamiento de los circuitos modificados.

Una explicación en evolución y un calendario de publicación

La investigación incorpora un gen antiguo al conjunto de mecanismos considerados en la evolución de la corteza de los primates. No invalida los hallazgos sobre genes específicos de los seres humanos. Más bien, respalda una explicación según la cual tanto los genes de evolución reciente como los cambios en la regulación de genes más antiguos pueden contribuir al proceso.

Esta distinción concuerda con los resultados comparativos. La expansión cortical se produjo en distintos linajes de primates, no solo después de la aparición del linaje humano. Un sistema regulador cuya actividad varía entre musarañas arborícolas, monos, simios y seres humanos ofrece una vía para investigar ese patrón más amplio.

El historial de publicación también distingue el manuscrito inicial de su posterior publicación en una revista:

• 9 de diciembre de 2024: Se publicó el preprint con el DOI 10.1101/2024.12.08.627376. Todavía no había sido sometido a revisión por pares.
• Publicación posterior: La página del preprint indica que una versión revisada por pares se publicó posteriormente en Nature Genetics.

La condición del preprint cuando se publicó no debe confundirse con la del artículo posterior en la revista. Su afirmación central es que los cambios en la expresión de CCNB1IP1 podrían haber contribuido a la evolución gradual del cerebro de los primates, una conclusión más acotada que identificar una única causa de la inteligencia humana.

Qué falta por establecer

Siguen sin resolverse varias preguntas. Es necesario investigar más a fondo, durante el desarrollo de la corteza de los primates, las funciones causales de los factores de transcripción asociados con CRE1. También se deben estudiar con mayor detalle los efectos de CCNB1IP1 en la conectividad neuronal y en funciones cognitivas específicas.

Los hallazgos podrían aportar pistas para investigar trastornos del desarrollo neural porque identifican un mecanismo que afecta la división de progenitores y la producción de neuronas. Se trata de una línea de investigación, no de pruebas de un tratamiento, una prueba diagnóstica ni una función demostrada en un trastorno concreto.

En estos informes no se ha anunciado la fecha del próximo experimento ni un calendario clínico. La contribución inmediata es una cadena de pruebas que relaciona el ADN regulador, la expresión genética, la división celular y la anatomía cortical. Aún queda por establecer en qué medida contribuyó este mecanismo a las diferencias entre determinadas especies de primates.

Puntos clave

• Investigadores dirigidos por Shi Lei relacionaron el antiguo gen CCNB1IP1 con la expansión y el plegamiento de la corteza de los primates.
• La expresión fue similar en las musarañas arborícolas y los titíes, mayor en los macacos y máxima en los seres humanos.
• La secuencia reguladora CRE1 controla la expresión, y en los experimentos una diferencia de A a G afectó su actividad.
• CCNB1IP1 acortó la fase G1 de las células progenitoras neurales y aumentó su proliferación.
• Algunos ratones modificados desarrollaron pliegues corticales y produjeron más neuronas en las capas superiores.
• Se describieron efectos en el aprendizaje y la memoria, pero el plegamiento por sí solo no determina la inteligencia.
• Un preprint publicado en diciembre de 2024 precedió a la publicación en Nature Genetics.