El colapso de la generación 58
Tras dos décadas de experimentación continua, científicos japoneses han llegado a un muro biológico en su intento de clonar mamíferos indefinidamente. En un estudio que abarcó de 2005 a 2025, investigadores de la Universidad de Yamanashi lograron producir más de 1.200 ratones clonados a partir de una sola hembra donante, al completar 57 generaciones consecutivas de replicación. Sin embargo, cuando intentaron crear la generación 58, todos los recién nacidos murieron en el plazo de un día, lo que constituyó la primera prueba empírica de que los mamíferos no pueden perpetuar su especie únicamente mediante la clonación.
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La investigación, publicada en la revista Nature Communications, establece un límite estricto para la clonación seriada en mamíferos y contradice las suposiciones anteriores de que el proceso podría continuar para siempre si se realizaba con suficiente cuidado. Teruhiko Wakayama, autor principal del estudio y biólogo del desarrollo que ha dedicado su carrera a la investigación sobre clonación, expresó su decepción por los resultados.
Creíamos que podíamos crear un número infinito de clones. Por eso estos resultados son tan decepcionantes. En este momento, no se nos ocurre cómo superar esta limitación.
El fenómeno, que los investigadores describen como «colapso mutacional», confirma una teoría evolutiva centenaria conocida como la trinquete de Muller, que predice que la reproducción asexual acumula inevitablemente mutaciones perjudiciales hasta que un linaje deja de ser viable. Aunque las plantas y algunos animales más simples pueden reproducirse mediante clonación sin límites aparentes, los mamíferos parecen ser biológicamente incapaces de escapar de esta trampa genética.
Una maratón genética de dos décadas
El experimento comenzó en enero de 2005, cuando el equipo de Wakayama creó el primer clon a partir de una ratona donante de pelaje marrón mediante la técnica de transferencia nuclear de células somáticas. Esta técnica consiste en extraer el núcleo de una célula donante —en este caso, una célula del cúmulo que nutre los óvulos en desarrollo— e implantarlo en un óvulo no fecundado al que se le ha retirado el núcleo original. El mismo método permitió crear a la oveja Dolly en 1996 y a Cumulina, el primer ratón clonado, en 1998.
Cuando el clon inicial cumplió tres meses, los investigadores lo clonaron y luego clonaron a ese clon. Repitieron el ciclo cada tres o cuatro meses. Todos los clones posteriores fueron hembras con el mismo pelaje marrón de la donante original. Durante todo el proceso, el equipo mantuvo una estricta uniformidad: los mismos dos investigadores realizaron las transferencias nucleares en todas las generaciones para reducir al mínimo las variables.
Durante las primeras 25 generaciones, los resultados parecían extraordinariamente prometedores. De hecho, las tasas de éxito mejoraron: pasaron del 7% en los primeros intentos al 15,5% en la generación 26. Los ratones no presentaban anomalías físicas visibles, vivían aproximadamente dos años, como es normal, y producían crías sanas al aparearse con machos no clonados. En 2013, el equipo de Wakayama publicó resultados preliminares que indicaban que la clonación seriada probablemente podría continuar indefinidamente.
Sin embargo, en ese estudio inicial los investigadores no habían realizado una secuenciación genética en profundidad. Cuando prolongaron el experimento otros 13 años y analizaron los genomas de clones de distintas generaciones, descubrieron un inquietante patrón de acumulación de mutaciones que acabaría condenando al linaje.
El problema de la fotocopia
Al analizar la secuencia completa de los genomas de diez ratones clonados de las generaciones 6 a 57, los investigadores identificaron aproximadamente 3.700 variantes de un solo nucleótido y 80 mutaciones por inserción o deleción acumuladas a lo largo del linaje. Cada generación incorporó al código genético un promedio de 69,4 cambios de un solo nucleótido y 1,4 variaciones estructurales. Aunque en algunos contextos estas tasas son comparables a las de mutación natural, la diferencia crucial está en lo que ocurre con estos errores a lo largo del tiempo.
Los investigadores compararon el proceso con hacer fotocopias sucesivas de una imagen. La primera copia parece casi idéntica al original, pero tiene pequeñas imperfecciones. Al copiar esa copia, las imperfecciones se acumulan. Tras decenas de repeticiones, la imagen apenas se parece al original. En términos biológicos, sin la recombinación genética que ocurre durante la reproducción sexual, las mutaciones perjudiciales no tienen ningún mecanismo que permita eliminarlas del linaje.
A partir de la generación 27 comenzaron a aparecer anomalías estructurales de gran escala, entre ellas translocaciones cromosómicas y pérdida de heterocigosidad. Varios ratones perdieron copias enteras de su cromosoma X, un defecto que se volvió cada vez más común en las generaciones posteriores. Estas variantes estructurales resultaron especialmente peligrosas porque afectaban a porciones más grandes del genoma que las mutaciones puntuales simples.
La carga de mutaciones se triplicó en comparación con la de ratones nacidos por apareamiento natural. Para la generación 57, la tasa de supervivencia había caído al 0,6%. Aunque parecían sanos a simple vista, los animales resultantes portaban daños genéticos letales que se manifestaron fatalmente en la generación 58.
Por qué importa la reproducción sexual
El estudio aporta pruebas contundentes de por qué los mamíferos evolucionaron hacia la reproducción sexual en lugar de la clonación asexual. Cuando los investigadores aparearon ratonas clonadas de las generaciones 20, 50 y 55 con machos normales, observaron un marcado contraste en los resultados. Mientras que los clones de la generación 20 tuvieron camadas de 9,9 crías en promedio —una cifra comparable a la de los ratones criados de forma natural—, los de la generación 50 tuvieron apenas 2,8 crías por camada y los de la generación 55, solo 2,2.
Lo más importante es que, cuando se reprodujeron a su vez esas crías —nietas de los clones originales—, el tamaño de las camadas se recuperó hasta alcanzar las 7 crías y los análisis genéticos mostraron que sus genomas se habían normalizado. La reproducción sexual había filtrado eficazmente las mutaciones acumuladas mediante la recombinación cromosómica y la selección natural.
Wakayama explicó el mecanismo de forma sencilla:
En la clonación, todos los genes se transmiten a la siguiente generación, lo que significa que también se transmiten todos los genes defectuosos. Como todas estas mutaciones siguen acumulándose, los mamíferos no pueden perpetuar su especie mediante la clonación.
Este hallazgo respalda la teoría del trinquete de Muller, un modelo teórico propuesto en 1932 por el genetista Hermann Joseph Muller, que predice que los linajes asexuales acumulan inevitablemente mutaciones perjudiciales hasta alcanzar un «colapso mutacional» y extinguirse. Aunque las bacterias y algunos animales simples pueden eliminar mutaciones por otros mecanismos, los mamíferos parecen depender de la recombinación genética de la reproducción sexual para mantener la integridad del genoma a través de las generaciones.
Límites técnicos y realidad biológica
Durante todo el experimento, los investigadores utilizaron tricostatina A (TSA), un inhibidor de la histona desacetilasa que favorece la reprogramación nuclear al aflojar el empaquetamiento de las proteínas del ADN y permitir que los genes se activen correctamente durante las primeras etapas del desarrollo embrionario. Este tratamiento químico fue crucial para el éxito inicial y aumentó hasta seis veces la eficiencia de la clonación en comparación con los métodos convencionales.
Incluso después de 50 generaciones, la TSA seguía siendo eficaz: las transferencias nucleares tratadas alcanzaban una tasa de éxito del 5,4%, frente al 1,6% sin tratamiento. Esto demostró que los fracasos de las últimas generaciones no se debían a anomalías epigenéticas —errores en la forma en que se expresan los genes—, sino a mutaciones genéticas fijadas en la propia secuencia del ADN.
Los análisis revelaron que los clones de las últimas generaciones tenían ovocitos (células que dan lugar a los óvulos) dañados tanto en el núcleo como en el citoplasma. Cuando los investigadores reemplazaron el núcleo del óvulo de un clon de la generación 56 por material genético sano, o sustituyeron el citoplasma y conservaron el núcleo del clon, ambas combinaciones dieron lugar a un desarrollo deficiente, lo que indicaba un daño celular generalizado.
A pesar de esta carga genética, la mayoría de los clones de las últimas generaciones que sobrevivieron al nacimiento seguían pareciendo sanos, tenían una esperanza de vida normal y no presentaban anomalías físicas visibles. Sus placentas eran anormalmente grandes, pero funcionaban con normalidad. Esta capacidad de resistencia demuestra la sorprendente tolerancia de los mamíferos a la variación genética a nivel del organismo, incluso cuando las mutaciones acumuladas terminaron por hacer imposible continuar con la clonación.
Consecuencias para la conservación y la industria
Los resultados ponen seriamente en duda algunas aplicaciones hipotéticas de la tecnología de clonación que han captado la atención del público y recibido fondos para la investigación. Los biólogos dedicados a la conservación esperaban que la clonación pudiera ayudar a rescatar especies en peligro mediante la creación de poblaciones de reserva genéticamente idénticas a partir de células conservadas. Del mismo modo, investigadores del sector agropecuario imaginaban producir en masa ganado de élite, como reses Wagyu, para hacer más asequible la carne de alta calidad.
El estudio indica que estas aplicaciones se enfrentan a límites biológicos fundamentales. Aunque sigue siendo posible clonar animales individuales, crear poblaciones autosostenibles de mamíferos mediante clonación seriada parece imposible. Incluso mantener un repositorio genético en una «bóveda de semillas» congelada para restaurar especies tras un apocalipsis exigiría recurrir a la reproducción sexual para eliminar las mutaciones acumuladas, y no simplemente clonar las células conservadas.
La investigación también resta credibilidad a los escenarios de ciencia ficción que imaginan ejércitos de clones idénticos. Wakayama señaló con humor que los resultados hacen imposible crear los soldados clonados que aparecen en la película precuela de Star Wars «El ataque de los clones». La industria de la clonación de mascotas, que cobra miles de dólares por replicar gatos y perros fallecidos, también debe plantearse dudas sobre la fidelidad genética de los animales clonados.
Los investigadores subrayaron que los clones no son copias perfectas de la donante original, una idea errónea que persistía incluso entre algunos científicos antes de este estudio. Cada clon tiene mutaciones propias que lo distinguen genéticamente tanto de la donante original como de los demás clones de su misma camada.
En busca de soluciones
Wakayama reconoce que la tecnología actual no ofrece una solución al problema de la acumulación de mutaciones.
afirmó, aunque no propuso una hoja de ruta concreta para lograrlo.Creo que debemos desarrollar un método nuevo que mejore de forma fundamental la tecnología de transferencia nuclear,
Una alternativa podría consistir en recurrir periódicamente a la reproducción sexual para eliminar la carga de mutaciones de los linajes clonados antes de reanudar la clonación, aunque eso frustraría el objetivo de mantener linajes genéticos puros. En teoría, las tecnologías de edición genética podrían corregir las mutaciones antes de que se acumulen, pero sigue siendo técnicamente difícil identificar cuáles de las miles de variantes acumuladas son perjudiciales.
Es poco probable que el experimento, por su duración, se repita pronto. Durante 20 años, los investigadores realizaron más de 30.000 intentos de transferencia nuclear, lo que exigió recursos y paciencia que pocos laboratorios podrían igualar. Es probable que las normas europeas sobre experimentación con animales prohibieran hoy un estudio tan prolongado, por lo que este conjunto de datos, único, podría quedar sin comparación durante años.
En resumen
- Investigadores japoneses clonaron ratones durante 58 generaciones consecutivas a lo largo de 20 años y obtuvieron 1.206 animales a partir de una sola donante.
- Todos los clones de la generación 58 murieron en el plazo de un día tras nacer, lo que establece el primer límite empírico a la clonación seriada de mamíferos.
- Las mutaciones genéticas se acumularon a una tasa tres veces superior a la de la reproducción natural e incluyeron la pérdida de cromosomas X y grandes variaciones estructurales del ADN.
- Los resultados confirman la teoría del trinquete de Muller y demuestran que la reproducción asexual conduce inevitablemente al «colapso mutacional» en los mamíferos.
- La reproducción sexual logró revertir la acumulación de mutaciones cuando se aparearon clones de las últimas generaciones con machos normales, lo que dio lugar a nietos sanos.
- Aplicaciones como el rescate de especies en peligro, la producción masiva de ganado y la clonación de mascotas se enfrentan a límites biológicos fundamentales derivados de estas restricciones genéticas.
- Los investigadores concluyeron que, a diferencia de las plantas y los animales más simples, los mamíferos no pueden perpetuar su especie indefinidamente solo mediante la clonación.
