Una nueva forma de interrumpir una señal de crecimiento del cáncer
Investigadores japoneses identificaron un compuesto llamado Kobe3708 tras buscar en una biblioteca comercial de 2,5 millones de sustancias químicas, lo que abre una posible vía para tratar cánceres impulsados por varias formas distintas de la proteína RAS. En lugar de atacar directamente a RAS, el compuesto se une a su proteína asociada en la señalización, RAF, y cambia su forma, lo que dificulta la conexión entre ambas proteínas.
Contenido
- Una nueva forma de interrumpir una señal de crecimiento del cáncer
- Por qué RAS es un objetivo tan difícil
- Cambiar la proteína receptora en lugar de la emisora
- Cómo las computadoras redujeron la búsqueda entre 2,5 millones de candidatos
- Las pruebas estructurales identificaron el punto de unión
- Qué revelaron las pruebas en 66 líneas celulares de cáncer
- Por qué importa el melanoma resistente
- Cómo se sitúa este trabajo en el desarrollo de medicamentos contra RAS
- Lo próximo: mejoras químicas y pruebas de seguridad
- Puntos clave
El estudio, publicado en Nature Communications el 27 de agosto de 2026, describe un método experimental que redujo el crecimiento del cáncer en modelos de laboratorio y animales. Los investigadores también desarrollaron dos compuestos relacionados, RK440 y RK447, y observaron actividad contra cánceres con mutaciones en KRAS, NRAS y HRAS, así como contra melanomas que se habían vuelto resistentes a los inhibidores de BRAF existentes.
En la colaboración participó un grupo dirigido por el profesor Fumi Shima, entonces en la Escuela de Posgrado de Medicina de la Universidad de Kobe, junto con investigadores de otros departamentos de esa universidad, RIKEN y el Instituto de Investigación de Radiación Sincrotrón de Japón. El anuncio de investigación de la Universidad de Kobe describe la estrategia como un cambio en la estructura de RAF que interrumpe el mensaje que recibe de RAS.
Los resultados son preclínicos, es decir, proceden de experimentos realizados antes de probar un tratamiento en personas. Para los pacientes, el avance inmediato es una nueva dirección para la investigación de medicamentos. El equipo prevé seguir mejorando los compuestos químicos y realizar pruebas detalladas de seguridad y eficacia; no se indicó una fecha para los ensayos en humanos.
Por qué RAS es un objetivo tan difícil
Las proteínas RAS actúan como interruptores moleculares que ayudan a las células a decidir cuándo crecer y sobrevivir. Pasan de un estado activo, en el que llevan una molécula llamada GTP, a uno inactivo, en el que llevan GDP. Algunas mutaciones mantienen activas las señales de crecimiento cuando deberían ralentizarse o detenerse.
El estudio sitúa la frecuencia de las mutaciones de RAS en aproximadamente el 25% de los cánceres humanos, incluidos cerca del 90% de los cánceres de páncreas y el 45% de los cánceres colorrectales. En términos sencillos, las cifras equivalen a aproximadamente uno de cada cuatro cánceres en todos los tipos, frente a nueve de cada diez cánceres de páncreas.
KRAS, NRAS y HRAS forman parte de la familia RAS. Las distintas mutaciones modifican estas proteínas de diferentes maneras, por lo que un medicamento diseñado para una mutación particular puede no servir para muchos otros cánceres. Por ello, los investigadores buscaron un punto del proceso de señalización del que dependieran varias formas de RAS.
RAF ofrece ese punto de contacto. La RAS activa se une a una región de RAF llamada dominio de unión a RAS, o RBD, y ayuda a activar una cadena de proteínas que transmite instrucciones de crecimiento por la célula. Interrumpir esa conexión podría detener la cadena en varias variantes de RAS.
Cambiar la proteína receptora en lugar de la emisora
Kobe3708 se une a un componente específico de CRAF, uno de los miembros de la familia RAF. Ese componente es un aminoácido de cisteína en la posición 95, conocido como Cys95. El compuesto forma allí un enlace covalente, una unión química en la que los átomos comparten electrones.
Cys95 está lejos de la superficie donde RAS suele unirse. La unión de Kobe3708 en ese lugar distinto cambia la estructura de RAF, y la alteración estructural llega hasta el área de contacto con RAS. La proteína modificada pierde capacidad para recibir la señal de crecimiento.
Los científicos llaman a esto un efecto alostérico: una molécula se une a una zona de una proteína y modifica lo que ocurre en otra. Una comparación sencilla sería doblar una parte de un conector para que su enchufe deje de encajar bien. El compuesto modifica la estructura receptora en lugar de bloquear directamente la conexión.
El artículo de Nature Communications explica por qué este método interesó al equipo. La superficie de contacto directo entre RAF y RAS es relativamente lisa, lo que dificulta encontrar una molécula pequeña que pueda unirse allí y bloquear la interacción. Un punto de unión distinto ofrece otra manera de interferir en la misma conexión.
Cómo las computadoras redujeron la búsqueda entre 2,5 millones de candidatos
Los investigadores utilizaron aprendizaje activo para buscar en la biblioteca de sustancias químicas. En este proceso, un sistema informático aprende a partir de estructuras químicas, sus propiedades y resultados experimentales existentes, y luego ayuda a seleccionar candidatos prometedores para estudiarlos más a fondo.
La búsqueda fue distinta de intentar encajar cada compuesto en un modelo informático de un sitio conocido de una proteína. Según el artículo, el análisis no utilizó información estructural de RAS ni de RAF. El equipo también excluyó candidatos virtuales parecidos a sus inhibidores anteriores de RAS y buscó sustancias químicas con estructuras diferentes.
Después, los experimentos de laboratorio comprobaron si los compuestos seleccionados interrumpían la conexión entre RAS y RAF. Kobe3708 redujo el crecimiento de células modificadas que dependían de una mutación activa de HRAS, mientras que las células impulsadas por una forma acortada de RAF que se activa por sí sola resultaron menos afectadas. A esa forma acortada de RAF le faltaba el dominio de unión a RAS.
En otro experimento de unión, Kobe3708 redujo la interacción entre HRAS con la mutación G12V y el dominio de unión de CRAF, con una IC50 de 7,62 micromolares. La IC50 es la concentración necesaria para reducir a la mitad una actividad medida. En este caso, la medición correspondía a la unión entre proteínas en un ensayo experimental.
Las pruebas estructurales identificaron el punto de unión
Los experimentos de resonancia magnética nuclear ayudaron a los investigadores a identificar a qué proteína se unía Kobe3708. Las señales de la proteína HRAS analizada cambiaron poco al añadir el compuesto, mientras que las del dominio de unión de CRAF cambiaron, lo que centró la atención en RAF.
La cristalografía de rayos X ayudó luego a revelar la unión en detalle. El equipo utilizó las líneas de luz BL38B1 y BL45XU en SPring-8, la instalación de sincrotrón de Japón, donde los rayos X de alta intensidad permiten investigar estructuras moleculares.
Al principio, los científicos no pudieron obtener cristales adecuados del dominio de unión habitual de CRAF combinado con Kobe3708. En su lugar, utilizaron un dominio de unión modificado que combinaba características de CRAF y BRAF, mantenía un comportamiento de unión comparable y era más fácil de cristalizar. Su estructura mostró la conexión química entre Kobe3708 y Cys95.
Otros experimentos comprobaron la importancia de ese sitio. Cuando los investigadores sustituyeron Cys95 por otro aminoácido, el compuesto perdió la capacidad de unirse e interrumpir la unión de RAS en esos ensayos. El artículo completo archivado también describe experimentos con células cancerosas que tenían KRAS G12V, en los que Kobe3708 se unió a la CRAF propia de las células e interrumpió la interacción entre RAS y RAF.
Qué revelaron las pruebas en 66 líneas celulares de cáncer
Kobe3708 se probó en 66 líneas celulares de cáncer, 21 de ellas con mutaciones de RAS y 45 con RAS de tipo silvestre. «Tipo silvestre» significa que el gen no tiene las mutaciones que se están estudiando; un cáncer con RAS de tipo silvestre aún puede depender de una señalización excesiva de RAS.
En condiciones de baja concentración de suero, los valores de IC50 informados para la inhibición del crecimiento fueron de 2,14 micromolares en el grupo con mutaciones de RAS y de 3,70 micromolares en el grupo con RAS de tipo silvestre. El suero aporta factores de crecimiento y otras sustancias que influyen en el comportamiento de las células en cultivo.
Por tanto, en esas condiciones, la concentración asociada con una reducción del crecimiento a la mitad fue aproximadamente un 42% menor en el grupo con mutaciones. Con concentraciones normales de suero, las cifras correspondientes fueron de 4,66 y 6,04 micromolares. Los resultados muestran tanto una mayor sensibilidad en el grupo con mutaciones como un cambio en la respuesta cuando variaron las condiciones de cultivo.
El equipo también midió proteínas situadas más adelante en la cadena de señalización del crecimiento. Kobe3708 redujo la activación de MEK, ERK y RSK en las células analizadas con mutaciones activas de RAS. Estas proteínas transmiten mensajes dentro de la célula, por lo que medir su actividad ayudó a relacionar los efectos sobre el crecimiento con la interrupción de la vía RAS y RAF.
El estudio informa de una reducción tumoral en modelos preclínicos, incluidos experimentos con animales, y de actividad contra algunos cánceres impulsados por RAS de tipo silvestre. RK440 y RK447, desarrollados a partir de Kobe3708, ampliaron la investigación más allá del compuesto químico inicial.
Por qué importa el melanoma resistente
Los investigadores también probaron el método contra melanomas con la mutación BRAF V600E que habían adquirido resistencia a los inhibidores de BRAF. La resistencia adquirida significa que un cáncer responde menos a un medicamento después del tratamiento, lo que permite que el crecimiento se reanude.
BRAF forma parte de la familia de proteínas RAF. Los medicamentos dirigidos contra BRAF anómala pueden interrumpir las señales de crecimiento, pero las células cancerosas resistentes pueden restablecer la actividad por vías que incluyen RAS. El estudio describe cómo la recuperación de la interacción entre RAS y RAF puede ayudar a reactivar la señal posterior.
Kobe3708 y sus derivados se dirigen a la conexión necesaria para esa reactivación. Los investigadores informaron de una reducción del crecimiento tumoral en modelos de melanoma resistente al impedir que se reanudara la señalización de RAS. Esto ofrece un posible segundo uso, además del tratamiento de cánceres inicialmente impulsados por mutaciones de RAS: abordar una vía que otro cáncer utiliza para escapar al tratamiento.
El anuncio del 28 de agosto de RIKEN destaca ambas áreas de actividad: los cánceres con distintas mutaciones de RAS y el melanoma resistente a los inhibidores de BRAF. El anuncio se publicó un día después que el artículo de la revista.
Cómo se sitúa este trabajo en el desarrollo de medicamentos contra RAS
El estudio sitúa esta estrategia junto al desarrollo de medicamentos que se dirigen directamente a mutaciones específicas de RAS. Cita el sotorasib y el adagrasib, aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2021 y 2022, respectivamente, para adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, con mutación KRAS G12C.
Según el artículo, KRAS G12C representa aproximadamente el 10% de los cánceres con mutaciones de RAS. Otras variantes, como G12D, G12V y G13D, aparecen con frecuencia en cánceres de páncreas y colorrectales. También se están desarrollando medicamentos dirigidos a otras mutaciones y a grupos más amplios de proteínas KRAS.
Las fechas muestran la evolución desde los medicamentos para una mutación específica hasta esta estrategia experimental:
- 2021: La FDA aprobó el sotorasib para el grupo especificado de pacientes con cáncer de pulmón y mutación KRAS G12C.
- 2022: La FDA aprobó el adagrasib para ese subtipo molecular de cáncer de pulmón avanzado.
- 27 de agosto de 2026: Nature Communications publicó el estudio sobre Kobe3708 y sus derivados.
- 28 de agosto de 2026: RIKEN publicó su anuncio sobre el método que modifica la forma de RAF.
Los nuevos compuestos buscan actuar en una gama más amplia de casos al dirigirse a una proteína receptora compartida por varias señales de RAS. Esto difiere de diseñar una sustancia química en torno a una versión alterada de la propia RAS y explica por qué los investigadores probaron varias mutaciones de RAS y cánceres con RAS de tipo silvestre.
Lo próximo: mejoras químicas y pruebas de seguridad
Los investigadores realizaron una primera evaluación de seguridad en la que analizaron 50 objetivos de uso común. Kobe3708 produjo una inhibición no superior al 20% en la mayoría de ellos, mientras que un receptor de serotonina llamado 5-HT2B mostró una inhibición del 49% a una concentración de un micromolar. Este resultado en el receptor señala una interacción concreta que deberá investigarse en pruebas de seguridad adicionales.
El artículo también describe una unión adicional a CRAF a concentraciones experimentales considerablemente más altas. A 50 micromolares, los cambios en el desplazamiento de la proteína en un gel analítico sugirieron que el compuesto se unía a sitios de cisteína distintos de Cys95. Determinar qué proteínas y sitios afectan estos compuestos será parte del proceso para perfeccionar su estructura química.
La Universidad de Kobe afirma que el equipo pretende mejorar los compuestos y estudiar con mayor detalle su seguridad y eficacia. El reto práctico es convertir la interrupción observada de las señales del cáncer en un medicamento que alcance concentraciones útiles en los tumores, a la vez que mantiene sus efectos sobre los tejidos sanos dentro de límites aceptables.
El resultado central es una nueva forma de interferir en una conexión proteica difícil: unirse lejos de la superficie de contacto, cambiar la forma de RAF e interrumpir el mensaje de RAS. Kobe3708, RK440 y RK447 son puntos de partida experimentales para ese trabajo.
Puntos clave
- Los investigadores identificaron Kobe3708 mediante una búsqueda asistida por computadora entre 2,5 millones de compuestos.
- El compuesto se une a CRAF en Cys95 y cambia su forma, lo que interrumpe su conexión con RAS.
- Kobe3708 y sus derivados RK440 y RK447 mostraron actividad en modelos preclínicos relacionados con varias mutaciones de RAS.
- El estudio también informó de una reducción tumoral en modelos de melanoma resistente a los inhibidores de BRAF.
- La investigación se publicó en Nature Communications el 27 de agosto de 2026. Se prevén más avances en el desarrollo químico y pruebas de seguridad.
