Japón estudia medidas tras detectar problemas en los datos de ensayos y casos de daño hepático
El Ministerio de Salud de Japón dijo el 21 de octubre de 2026 que los documentos presentados por Kissei Pharmaceutical Co. para obtener la aprobación del medicamento Tavneos contra la vasculitis podrían tener problemas de fiabilidad. Esto suma dudas sobre las pruebas de los ensayos clínicos del fármaco a una investigación ya en curso por casos mortales de daño hepático.
Contenido
- Japón estudia medidas tras detectar problemas en los datos de ensayos y casos de daño hepático
- Qué encontró Japón en las pruebas que respaldaron la aprobación
- Cómo evolucionaron las cifras de seguridad en Japón
- Qué encontró la FDA en su revisión de los daños hepáticos
- Por qué el daño en los conductos biliares puede ser grave
- Qué se recomienda a pacientes y profesionales de la salud
- Por qué se utiliza Tavneos para tratar una enfermedad grave
- Cómo avanzó el escrutinio regulatorio
- Qué empresas son responsables del medicamento
- Puntos clave
El ministerio reiteró su solicitud de que los centros médicos eviten iniciar tratamientos con Tavneos en nuevos pacientes. Prevé decidir antes de finales de 2026 si adopta medidas administrativas, que podrían incluir la revocación de la aprobación del medicamento.
La Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos de Japón determinó que las evaluaciones de casos de ensayos clínicos se habían repetido con métodos inadecuados. Estas evaluaciones ayudan a determinar si los pacientes mejoraron durante un ensayo y si un medicamento cumplió los criterios utilizados para juzgar su eficacia.
Tavneos, también conocido como avacopan, salió a la venta en Japón en junio de 2022. La información del producto ya incluye la disfunción hepática entre las reacciones adversas graves. En mayo, Kissei informó de que 20 personas que tomaban el medicamento habían muerto con disfunción hepática, aunque posteriormente se determinó que otra causa había provocado una de las muertes.
La revisión japonesa reúne dos cuestiones con consecuencias inmediatas para los pacientes: la fiabilidad de las pruebas que respaldan la aprobación y el riesgo de sufrir daños hepáticos graves durante el tratamiento. Preocupaciones similares han llevado a las autoridades reguladoras de Estados Unidos y Europa a examinar el medicamento.
Qué encontró Japón en las pruebas que respaldaron la aprobación
La conclusión de la agencia japonesa se refiere a la forma en que se evaluaron los casos de los ensayos, incluido el uso de métodos inadecuados para volver a examinarlos. Los resultados de los ensayos clínicos dependen de la aplicación de criterios uniformes para determinar si un tratamiento ha funcionado. Una nueva evaluación de los casos puede modificar los resultados que utilizan las autoridades reguladoras para sopesar los beneficios y los riesgos de un medicamento.
El ministerio aún no ha anunciado su decisión administrativa definitiva. El plazo que ha fijado vence a finales de este año, mientras que sigue vigente la solicitud de que no se inicien tratamientos en nuevos pacientes.
Kissei ha dicho que proporciona la información necesaria a la Agencia de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos y que mantiene conversaciones con el Ministerio de Salud. El 15 de mayo, la empresa comenzó a pedir a los profesionales de la salud que evitaran recetar Tavneos a nuevos pacientes.
En el caso de quienes ya toman el medicamento, Kissei pidió a los profesionales médicos que expliquen los riesgos hepáticos y decidan si debe continuar el tratamiento. Por ello, para los pacientes actuales, el paso práctico inmediato es revisar el tratamiento con el profesional que los atiende.
Cómo evolucionaron las cifras de seguridad en Japón
Se calcula que 8.503 pacientes habían recibido Tavneos en Japón hasta el 27 de abril. Para cuando Kissei hizo su anuncio de mayo, había informado de 22 casos de síndrome del conducto biliar evanescente, una afección grave que consiste en el daño de los pequeños conductos que transportan la bilis desde el hígado.
Trece de las 20 muertes notificadas inicialmente se asociaron con esa afección. Veinte de los 22 casos de síndrome del conducto biliar evanescente aparecieron en los tres primeros meses de tratamiento, lo que sitúa gran parte de los daños notificados en la etapa inicial.
El 1 de mayo, Kissei añadió el síndrome del conducto biliar evanescente a la lista de reacciones adversas graves de la información del producto. La conclusión posterior de que otra causa provocó una de las 20 muertes modifica el recuento inicial de fallecimientos. La empresa también había dicho que en algunos casos no podía determinarse si existía una relación causal con Tavneos.
En su comunicado del 15 de mayo, Amgen, titular de los derechos del medicamento en Estados Unidos, describió los informes de Japón como 20 casos mortales de daño hepático grave entre más de 8.500 pacientes tratados. Dijo que en algunos de los casos incluidos la relación causal con el medicamento no estaba clara.
En ese comunicado, Amgen también se refirió a la experiencia en Estados Unidos:
«No se han registrado muertes conocidas en Estados Unidos vinculadas a daños hepáticos graves, incluido el síndrome del conducto biliar evanescente (VBDS, por sus siglas en inglés), entre los más de 8.000 pacientes tratados con TAVNEOS en el país».
El comunicado de la empresa describe su postura en mayo. El anuncio de octubre del Ministerio de Salud de Japón añade la posterior reclasificación de una muerte y sus dudas sobre los documentos de aprobación.
Qué encontró la FDA en su revisión de los daños hepáticos
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) detalló sus conclusiones de seguridad en su comunicado de seguridad del 31 de marzo. Al revisar los casos registrados hasta el 9 de octubre de 2024, la agencia identificó 76 casos de daño hepático inducido por medicamentos con pruebas razonables de una asociación causal con avacopan.
Setenta y cuatro casos tuvieron consecuencias graves, entre ellas 54 hospitalizaciones y ocho muertes. Japón representó 66 de los 76 casos, cerca del 87%, frente a cinco de Estados Unidos, cuatro de Europa y uno de Canadá.
Las ocho muertes contabilizadas por la FDA corresponden a su revisión de casos hasta octubre de 2024; la cifra inicial de 20 de Kissei se refería a sus informes posteriores en Japón. Las dos cifras abarcan distintos períodos y grupos de casos.
Entre los 73 casos con información sobre el momento de aparición, el intervalo mediano entre el inicio del tratamiento con avacopan y el desarrollo del daño hepático fue de 46 días. El intervalo más corto fue de 22 días y el más largo, de 140. Una mediana de 46 días significa que la mitad de esos casos apareció antes y la otra mitad, después.
La FDA basó sus conclusiones en la base de datos mundial de seguridad del solicitante, la literatura médica publicada y la base de datos de notificación de eventos adversos de la agencia. Dijo que los daños hepáticos mortales y el síndrome del conducto biliar evanescente suponían nuevos motivos de preocupación en materia de seguridad, aunque la toxicidad hepática ya se había detectado durante los ensayos clínicos y figuraba en la información del producto.
Por qué el daño en los conductos biliares puede ser grave
El síndrome del conducto biliar evanescente se produce cuando los conductos biliares del hígado se destruyen progresivamente y desaparecen. La bilis es un líquido que ayuda al organismo a digerir las grasas y a eliminar ciertos productos de desecho. Si su flujo se bloquea o disminuye, pueden acumularse sustancias que deberían salir del hígado.
La FDA identificó siete casos de este síndrome confirmados mediante biopsia, un procedimiento en el que se examina una pequeña muestra de tejido. Los siete pacientes fueron hospitalizados y tres murieron. Seis casos se notificaron en Japón y uno en Canadá.
Esos siete casos estaban incluidos entre los 76 casos de daño hepático de la FDA. El tiempo mediano hasta la aparición del daño hepático en este grupo más pequeño también fue de 46 días; los casos comenzaron entre 33 y 59 días después de iniciar el tratamiento.
La agencia advirtió que la afección puede causar daño hepático permanente. Puede ir acompañada de coloración amarillenta de la piel o los ojos, picazón y cansancio. Estos síntomas son importantes porque el daño hepático puede manifestarse primero mediante cambios que un paciente podría atribuir a una enfermedad o al cansancio cotidiano.
Qué se recomienda a pacientes y profesionales de la salud
La FDA recomienda realizar pruebas del funcionamiento del hígado cada dos semanas durante el primer mes de tratamiento con Tavneos, una vez al mes durante los cinco meses siguientes y, después, cuando esté clínicamente indicado. Estos análisis de sangre miden sustancias que pueden indicar daños en las células hepáticas o problemas en el flujo de la bilis.
Sus instrucciones indican a los profesionales que suspendan Tavneos sin demora, evalúen al paciente y consideren un tratamiento alternativo si las enzimas hepáticas ALT o AST superan tres veces el límite superior de lo normal, o si la fosfatasa alcalina supera dos veces ese límite. La agencia da la misma instrucción si los pacientes presentan síntomas de alteración del flujo biliar, como ictericia o picazón.
Según la FDA, los pacientes cuyos resultados anormales o síntomas no mejoren deben ser derivados a un hepatólogo, un médico especializado en enfermedades del hígado.
La agencia recomienda a los pacientes que se pongan en contacto de inmediato con un profesional de la salud si presentan cansancio inusual, náuseas, vómitos, picazón inusual, heces pálidas, coloración amarillenta de la piel o los ojos, orina oscura, hinchazón abdominal o dolor en la parte superior derecha del abdomen. También pide que consulten con su profesional de la salud si deben continuar con Tavneos o cambiar a otro tratamiento.
La solicitud de Japón se refiere a evitar nuevas prescripciones, mientras que las decisiones sobre los pacientes actuales requieren evaluar el tratamiento y los riesgos hepáticos. La enfermedad de base puede dañar por sí misma órganos importantes, por lo que es esencial mantener la atención médica durante cualquier cambio de medicamento.
Por qué se utiliza Tavneos para tratar una enfermedad grave
Tavneos trata la vasculitis asociada a autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) grave y activa, que suele denominarse vasculitis asociada a ANCA. Es un grupo de enfermedades poco frecuentes en las que el sistema inmunitario ataca los vasos sanguíneos y causa una inflamación que puede dañar los órganos.
La FDA aprobó Tavneos el 7 de octubre de 2021 para adultos con granulomatosis con poliangitis o poliangitis microscópica, dos formas de la enfermedad. En Estados Unidos se utiliza junto con glucocorticoides y otros tratamientos habituales. Los glucocorticoides son medicamentos que reducen la inflamación y suprimen la actividad inmunitaria.
La FDA señala que Tavneos no elimina la necesidad de utilizar glucocorticoides. Por tanto, los pacientes pueden recibir varios medicamentos como parte de un plan de tratamiento, en lugar de tomar solo Tavneos.
En su comunicado de mayo, Amgen defendió la eficacia del medicamento y el equilibrio entre sus beneficios y riesgos. La empresa dijo que, desde su aprobación en 2021, la información para la prescripción en Estados Unidos incluía advertencias sobre daños hepáticos graves y pautas de seguimiento del hígado. Ahora, las autoridades reguladoras examinan tanto los datos de seguridad posteriores a su comercialización como las pruebas utilizadas para respaldar su aprobación.
Cómo avanzó el escrutinio regulatorio
El anuncio de octubre de Japón se produce tras meses de medidas relacionadas con las pruebas de los ensayos del medicamento y sus riesgos hepáticos. Los principales acontecimientos en distintas jurisdicciones son los siguientes:
- 30 de enero de 2026: La Agencia Europea de Medicamentos inició una revisión tras recibir inquietudes sobre la integridad de los datos de un ensayo clínico en fase avanzada.
- 31 de marzo: La FDA emitió su comunicado de seguridad sobre daños hepáticos graves, incluidos casos mortales y de síndrome del conducto biliar evanescente.
- 27 de abril: El Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA propuso retirar la aprobación de Tavneos en Estados Unidos, al alegar que no se había demostrado su eficacia y que la solicitud de aprobación contenía declaraciones sustancialmente inexactas.
- 1 de mayo: Kissei añadió el síndrome del conducto biliar evanescente a la información del producto en Japón.
- 15 de mayo: Kissei comenzó a pedir a los profesionales de la salud que evitaran iniciar tratamientos con Tavneos en nuevos pacientes.
- 21 de octubre: El Ministerio de Salud de Japón anunció dudas sobre la fiabilidad de los documentos de aprobación y reiteró su solicitud respecto a los nuevos pacientes.
La propuesta de retirar la aprobación en Estados Unidos y la posible revocación en Japón son medidas regulatorias que aún están en estudio. El Ministerio de Salud de Japón fijó el final de 2026 como plazo para decidir qué medidas administrativas adoptará.
Qué empresas son responsables del medicamento
Kissei, con sede en Matsumoto, en la prefectura de Nagano, obtuvo en 2017 los derechos exclusivos de Tavneos en Japón de Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. En 2016, Vifor había adquirido los derechos comerciales para determinados mercados del desarrollador del medicamento, ChemoCentryx.
Amgen adquirió ChemoCentryx en 2022 y tiene los derechos del medicamento en Estados Unidos. En su comunicado de mayo, Amgen dijo que las empresas titulares de los derechos en cada jurisdicción se encargan de las interacciones con las autoridades reguladoras, los profesionales de la salud y los pacientes fuera de Estados Unidos.
Tavneos es un producto importante para Kissei. En el ejercicio fiscal de 2025, la empresa registró ventas del medicamento por valor de 11.520 millones de yenes, frente a unas ventas totales de 97.410 millones de yenes. Estas cifras sitúan a Tavneos en torno al 11,8% de sus ventas, cerca de uno de cada ocho yenes.
En mayo, Kissei dijo que estaba evaluando el efecto en sus resultados empresariales. Para los pacientes y los centros médicos, las prioridades inmediatas son la solicitud del ministerio de evitar el inicio de nuevos tratamientos, la revisión cuidadosa de los tratamientos actuales y la decisión regulatoria prevista antes de fin de año.
Puntos clave
- Japón detectó dudas sobre la fiabilidad de los documentos que respaldaron la aprobación de Tavneos, incluida una reevaluación inadecuada de casos de ensayos clínicos.
- El Ministerio de Salud reiteró su solicitud de que no se inicien tratamientos en nuevos pacientes y prevé tomar una decisión antes de finales de 2026, que podría incluir la revocación de la aprobación.
- Kissei informó inicialmente de 20 muertes asociadas a disfunción hepática; posteriormente se atribuyó una de ellas a otra causa.
- La FDA identificó 76 casos de daño hepático hasta octubre de 2024, incluidas ocho muertes. Sesenta y seis casos se registraron en Japón.
- Los daños graves en los conductos biliares y en el hígado aparecieron con frecuencia al comienzo del tratamiento, lo que respalda la necesidad de un seguimiento estrecho y una evaluación clínica rápida de los síntomas.
- El examen de los datos de ensayos en Europa y una propuesta de retirar la aprobación en Estados Unidos aumentan la incertidumbre regulatoria sobre el medicamento.
